近日，在美國化學會（ACS）2024春季會議的“首次公開（First-time disclosures）”環節中，六家生物醫藥公司首次披露了他們正在研發中的抗腫瘤小分子藥物的化學結構和初期臨床試驗數據。這些潛在的新藥針對的靶點包括免疫檢查點蛋白和多個與癌癥進展密切相關的關鍵酶，這些靶點由于多種原因難于靶向。這六款小分子的結構設計和作用機制上呈現出創新性，也展現了業界在攻克難于靶向蛋白靶點時的多種解決方案。藥明康德內容團隊將依據ACS旗下C&EN網站的報道及公開信息，向讀者詳細介紹這些創新分子結構及其相應的臨床進展。

候選藥物：ORIC-533

研發機構：Oric Pharmaceuticals

靶點：CD73

疾病領域：多發性骨髓瘤

▲ORIC-533的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

ORIC-533是一種抑制腺苷生成過程中的關鍵酶CD73的口服候選藥物。CD73是一種控制細胞外腺苷產生速率的酶，它的過度活躍與多種癌癥的不良預后有關。該酶是免疫抑制途徑的一部分，與多發性骨髓瘤和其他癌癥的耐藥性相關。開發這類藥物的挑戰在于，即使在高濃度的單磷酸腺苷（CD73的常規底物）競爭性地與CD73結合的情況下，開發的藥物分子仍能保持藥效。

ORIC-533分子的核心是腺苷衍生物，研究人員通過增強氫鍵形成并且同時平衡整體電荷和極性，以保持較高的生物利用度。他們發現，膦酸酯基團周圍的區域對于在生化試驗中阻斷腺苷產生的效果影響最大，該基團在蛋白質和鋅離子之間形成鹽橋。此外，通過醚鍵連接的四唑與CD73活性位點中的三個關鍵氨基酸形成氫鍵，從而增強了候選藥物的功效。

目前，ORIC-533正在針對多發性骨髓瘤患者開展1b期臨床試驗，它是三種正處于臨床試驗階段的CD73小分子抑制劑之一。初步的臨床試驗數據顯示，ORIC-533具有良好的藥代動力學特征，對可溶性CD73酶活性具有強效的抑制作用，顯示出了良好的靶向作用。該藥物總體耐受性良好，主要觀察到的治療相關不良事件為1級和2級，沒有發現任何特定的復發性毒性、劑量限制性毒性、劑量減少的情況或與治療相關的嚴重不良事件。

目前，Oric Pharmaceuticals正計劃與輝瑞（Pfizer）合作開展2期臨床研究。

候選藥物：NX-1607

研發機構：Nurix Therapeutics

靶點：CBL-B（Casitas B細胞淋巴瘤蛋白B）

疾病領域：癌癥

▲NX-1607的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

Nurix Therapeutics開發的NX-1607是一種靶向CBL-B的創新免疫療法。CBL-B作為一種E3泛素連接酶，在多種免疫細胞中發揮作用，通過促進關鍵下游信號蛋白（如Vav1，PLCγ）的泛素化和降解，對免疫功能進行負向調節。在CBLB基因敲除的小鼠模型中，觀察到了對移植腫瘤的抵抗性，展示了CBL-B作為一種新型細胞內免疫檢查點的潛力。然而，由于CBL-B缺乏明確的小分子對接位點，使其成為一個具有挑戰性的藥物靶點。

NX-1607的獨特之處在于其作為一種分子膠，能夠與CBL-B結合并促使其與不同亞基結合，從而將CBL-B鎖定在非活性構象中，阻止其向活性狀態轉換。這種機制有效地抑制了CBL-B的功能。通過高通量篩選技術，研究團隊發現，將N-甲基三唑結構引入至候選分子中，能夠有效地填補蛋白質的結合口袋，其中三唑的硝基通過氫鍵與蛋白質形成穩定結合，延長了分子與蛋白的結合時間。環丁烷基團作為間隔結構（spacer），有助于確保三唑以正確的角度進入結合口袋，而一個芐胺基團則插入到蛋白的另一個關鍵疏水口袋結構中。

在臨床前研究中，NX-1607顯著提升了T細胞的活性，并在單藥治療以及與抗PD-1免疫檢查點抑制劑聯合使用時展現出抗腫瘤效果。得益于其良好的溶解性和高滲透性，NX-1607的生產過程相對簡便。目前，針對晚期實體瘤患者的NX-1607單藥以及與紫杉醇聯合使用的1期臨床試驗正在進行中。

候選藥物：SGR-1505

研發機構：Schrödinger

靶點：MALT1

疾病領域：B細胞淋巴瘤

▲SGR-1505的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

SGR-1505是Schrödinger公司利用其專有基于物理原理的計算平臺發現的一種MALT1蛋白靶向療法。該療法的設計理念是通過與MALT1蛋白的一個變構位點結合，從而使癌細胞中的MALT1蛋白失活。

MALT1是一種位于布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）下游信號的蛋白酶，是多種非霍奇金B細胞淋巴瘤的潛在治療靶點。對于那些對現有BTK抑制劑產生抗藥性的癌癥病患，MALT1提供了一個有希望的備選靶點。

利用高級計算模型預測蛋白質與小分子之間的相互作用，Schrödinger公司能夠從數千個候選結構中篩選出最具潛力的候選物，并將其送入實驗室進行制造和測試。這一藥物開發過程耗時約10個月，經過對超過80億個化合物的計算評估，最終選出了129種分子進行合成。

目前，SGR-1505正在晚期B細胞淋巴瘤患者中進行1期臨床試驗。Schrödinger的研究團隊預計，初步數據將于2024年底或2025年公布，屆時將為B細胞淋巴瘤的治療提供新的見解。

候選藥物：DCC-3116

研發機構：Deciphera Pharmaceuticals

靶點：ULK1/2

疾病領域：與RAS/RAF基因突變有關的癌癥

▲DCC-3116的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

在許多癌癥類型中，受體酪氨酸激酶（RTK）通路的突變非常普遍，因此，針對RTK蛋白的治療手段不斷涌現。但癌細胞能通過啟動自噬來抵御這些治療手段，自噬通過回收和再利用損壞的蛋白質幫助癌細胞存活。ULK1和ULK2蛋白是自噬過程的關鍵組分，Deciphera公司的研究團隊正致力于開發一種抑制這兩種蛋白的藥物，旨在阻斷癌細胞的自噬過程。

DCC-3116是Deciphera公司開發的一款選擇性的小分子ULK1/2激酶抑制劑，旨在通過抑制負責啟動自噬的ULK1/2激酶來抑制癌癥自噬，從而影響腫瘤細胞的存活。它擁有一個中央嘧啶基團，并攜帶兩個仲胺基團形成的雙臂結構，這使得它能與目標蛋白結合并將其鎖定在非活性構象中。

DCC-3116與其他具有相似結構的候選藥物相比，具有更高的藥效和更緩慢的解離速度。這一特性歸因于其分子結構中的兩臂與蛋白質之間的優化相互作用：甲基哌嗪與蛋白中的關鍵天冬氨酸殘基發生相互作用，同時，內酰胺環恰好適配于酶的P環形成的口袋結構。

在動物模型中，DCC-3116展現了有效的自噬抑制和抗腫瘤活性。基于這些前期成果，Deciphera公司目前正在進行DCC-3116的單藥治療以及與RTK抑制劑聯合使用的1期臨床試驗。Deciphera公司希望在今年晚些時候能夠確定用于2期臨床試驗的給藥劑量。

候選藥物：TNG348

研發機構：Tango Therapeutics

靶點：USP1

疾病領域：BRCA1/2突變癌癥和其他同源重組缺陷（HRD+）癌癥

▲TNG348的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

TNG348是一種針對USP1的可逆變構抑制劑，被認為是治療HRD+癌癥的潛在藥物。在HRD+癌癥中，DNA修復機制遭到破壞，Tango公司的研究團隊提出，抑制DNA修復酶USP1是消滅這類癌細胞的一種有效策略。

USP1是一種去泛素化酶，對于BRCA1/2突變和其他HRD+癌細胞的生存和增殖至關重要。在BRCA1/2突變的情況下，通過抑制USP1可以誘導所謂的“合成致死”。正常細胞有多種機制來修復受損DNA并防止細胞死亡，而BRCA1/2突變細胞則依賴于轉座子合成和堿基切除修復。抑制USP1會影響轉座子合成，從而阻礙DNA復制，導致BRCA1/2突變癌細胞死亡。

根據既往有關USP1抑制劑的文獻報道，Tango公司的研發團隊確定胍衍生物是一條很有前景的候選路徑。通過篩選多種芐基連接子和芳香基團上的官能團，研究團隊進一步優化了分子結構。為了降低分子核心的堿性并減少對心臟鉀通道的潛在不良作用，他們在候選分子上引入了氟化基團。當TNG348與USP1的變構位點結合時，會破壞酶內的氫鍵網絡，從而抑制其活性。

臨床前研究結果表明，TNG348單獨使用或是與PARP抑制劑一起使用都能有效縮小腫瘤。目前，TNG348針對HRD+乳腺癌和卵巢癌患者的1期臨床試驗已正式啟動，去年年底已對首位受試者進行了給藥。

候選藥物：BLU-222

研發機構：Blueprint Medicines

靶點：細胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）

疾病領域：激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌和其他CCNE1變異癌癥

▲BLU-222的結構式（圖片來源：參考資料[1]）

CDK是細胞分裂周期的關鍵調節因素。其中，CDK2是一種非常有前景的藥物靶點，尤其是在那些Cyclin E1蛋白過度表達的癌癥中，包括對CDK4/6抑制劑耐藥的HR+/HER2-乳腺癌。Blueprint公司的研發團隊專注于開發針對CDK2的特異性抑制劑，這一過程頗具挑戰性，因為CDK2的活性位點與CDK1極為相似。

BLU-222是Blueprint公司開發的CDK2特異性抑制劑。Blueprint公司的科研人員充分篩選了公司的化合物庫，這個庫詳細記錄了每種化合物與所有人類激酶的相互作用情況，以篩選出特異性的CDK2先導化合物。結果表明，含有吡嗪核心的化合物提供了最佳的選擇性和活性組合。帶有二氟甲氧基基團的吡唑環能與“門控開關（gatekeeper）”苯基丙氨酸殘基中的π電子產生關鍵的相互作用，從而進一步提高了其對其他激酶的選擇性。這些努力最終促成了BLU-222分子的誕生，該分子對CDK2的選擇性比對CDK1高出90倍。

目前，BLU-222正在進行1期臨床試驗，不僅作為單藥治療方案，也在與CDK4/6抑制劑的聯合用藥方案中進行測試。

隨著2024年美國化學學會春季大會的成功閉幕，一批候選抗癌藥物的亮相標志著產業界在抗癌領域取得了更進一步的進展。期待與這些候選新藥能夠獲得深入研究和進一步驗證，在不遠的將來為癌癥患者提供更為優化和有效的治療選擇。